2018–19: 3 danh hiệu Challenger, vô địch Next Gen, top 100

Sinner bắt đầu thi đấu ở ITF Men's Circuit vào đầu năm 2018. Vì thứ hạng thấp, anh chỉ có thể tham dự giải ITF Futures. Tuy nhiên, anh bắt đầu được đặc cách vào các giải đấu ATP Challenger Tour vào nửa cuối năm.[12] Danh hiệu ITF duy nhất trong năm của anh là ở nội dung đôi,[13] và anh kết thúc mùa giải với vị trí số 551.[14]

Sinner giành danh hiệu ATP Challenger đầu tiên ở Bergamo vào tháng 2 năm 2019 ở tuổi 17 và 6 tháng mặc dù tham dự giải đấu với không trận thắng tại cấp độ Challenger trước đó. Anh trở thành tay vợt đầu tiên sinh năm 2001 vào chung kết giải Challenger, và là tay vợt trẻ nhất nước Ý giành danh hiệu Challenger trong lịch sử. Với danh hiệu này, anh tăng hơn 200 bậc trên bảng xếp hạng ATP, lên vị trí số 324.[15][16] Sau danh hiệu ITF Futures thứ hai, Sinner tham dự giải đấu ATP đầu tiên tại Giải quần vợt Hungary Mở rộng, nơi anh có trận thắng đầu tiên thuộc cấp độ trước tay vợt đặc cách chủ nhà Máté Valkusz.[17] Tuần tiếp theo, anh vào chung kết ATP Challenger thứ hai ở Ostrava, thua trước Kamil Majchrzak.[18]

Trong nửa cuối mùa giải, Sinner bắt đầu thi đấu ở ATP Tour nhiều hơn Challenger Tour.[19] Anh có trận thắng đầu tiên ở cấp độ ATP Masters tại giải Internazionali BNL d'Italia trước Steve Johnson vào top 200 với trận thắng ATP tiếp theo tại giải Croatia Open Umag vào tháng 7.[14] Tháng tiếp theo, anh giành danh hiệu ATP Challenger thứ hai tại Lexington để trở thành một trong 11 tay vợt 17 tuổi giành được nhiều danh hiệu Challenger.[20] Mặc dù không vượt qua vòng loại giải Wimbledon, Sinner vẫn có lần đầu tiên vượt qua vòng loại giải Grand Slam tại Mỹ Mở rộng.[21] Anh thua trước tay vợt số 24 Stan Wawrinka.[19]

Sinner có một kết thúc tốt ở mùa giải. Sau khi được đặc cách vào European Open, anh trở thành tay vợt trẻ nhất vào vòng bán kết một giải ATP.[22] Trong giải đấu, anh loại hạt giống số 1 và tay vợt số 13 thế giới Gael Monfils để lần đầu tiên giành chiến thắng một tay vợt trong top 50.[23] Màn trình diễn này giúp anh vào top 100 lần đầu tiên vào một tuần sau đó.[14] Vào cuối mùa giải, Sinner vượt qua vòng loại giải Next Gen ATP Finals 2019 khi là tay vợt đặc cách người Ý và là hạt giống thấp nhất giải đấu.[24] Ở vòng bảng, anh giành chiến thắng trước Frances Tiafoe và Mikael Ymer, chỉ thua mỗi Ugo Humbert. Sau khi đánh bại Miomir Kecmanović ở vòng bán kết, Sinner đánh bại tay vợt số 18 thế giới Alex de Minaur sau 3 set để giành chức vô địch.[25] Anh tham dự giải đấu cuối cùng ở Ý vào tuần sau đó, giành danh hiệu Challenger thứ ba ở Ortisei. Sinner kết thúc năm ở vị trí số 78 trên thế giới, trở thành tay vợt trẻ nhất vào top 80 kể từ sau Rafael Nadal vào năm 2003.[17] Anh cũng giành giải ATP Newcomer of the Year.[26]

2020: Tứ kết Pháp Mở rộng, danh hiệu ATP, top 40

Đầu mùa giải, Sinner vào vòng 2 Giải quần vợt Úc Mở rộng 2020, thắng trận đấu ở vòng đấu chính Grand Slam đầu tiên trước tay vợt đặc cách nước chủ nhà Max Purcell, trước khi thua trước Márton Fucsovics. Sau khi được đặc cách tại Rotterdam Open, anh giành chiến thắng trước tay vợt trong top 10 đầu tiên trước tay vợt số 10 thế giới David Goffin.[27] Sau khi mùa giải ATP Tour bị hoãn lại vì đại dịch COVID-19, Sinner đã khởi động lại mùa giải thành công. Mặc dù thua ở vòng 1 trước Karen Khachanov tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng, anh bắt đầu thi đấu tốt hơn ở chân Âu. Anh vào vòng 3 tại giải Rome Masters, trong đó có chiến thắng trước tay vợt số 6 thế giới Stefanos Tsitsipas.[28] Anh sau đó trở thành tay vợt trẻ nhất vào vòng tứ kết Giải quần vợt Pháp Mở rộng kể từ sau Novak Djokovic vào năm 2006, và là tay vợt đầu tiên vào vòng tứ kết ngay trong lần đầu tham dự kể từ sau Rafael Nadal vào năm 2005. Trong giải đấu, anh lại đánh bại Goffin cũng như á quân Mỹ Mở rộng và tay vợt số 7 thế giới Alexander Zverev trước khi thua trước Nadal.[29][30] Sau khi vào vòng bán kết tại giải Cologne Championship, nơi anh thua trước Zverev,[31] Sinner kết thúc mùa giải với chức vô địch giải Sofia Open để giành danh hiệu ATP đầu tiên. Trong giải đấu, anh đánh bại Alex de Minaur trước khi thắng Vasek Pospisil trong trận chung kết.[32] Anh trở thành tay vợt trẻ nhất nước Ý trong Kỷ nguyên Mở và trẻ nhất giành một danh hiệu ATP kể từ sau Kei Nishikori vào năm 2008.[33][34] Hết năm, anh đứng ở vị trí thứ 37 trên thế giới.[14]

2021: Danh hiệu ATP thứ hai

Sinner bắt đầu mùa giải 2021 với danh hiệu ATP thứ hai tại giải Great Ocean Road Open. Tại Giải quần vợt Úc Mở rộng 2021, anh thua ở vòng 1 trước Denis Shapovalov sau 5 set.